"בעולם המערבי כ-10%-15% מגידולי Non-small cell lung cancerי(NSLC) הם עם מוטציות ב-EGFR.יEGFR ידוע כבר שנים רבות כקולטן המעורב בהתפתחות של גידולים שונים והגן המקודד לקולטן הוא אחד האונקוגנים הראשונים שזוהו בסרטן ריאה", מסבירה פרופ' אלונה זר, מנהלת האונקולוגיה הרפואית באגף האונקולוגי של המרכז הרפואי רמב"ם.
"הקולטן נקשר לחלבון טירוזין קינאז וקשור במסלול העברת האותות בתא. כאשר יש מוטציה בקולטן, הוא מופעל באופן בלתי פוסק ללא צורך בקשירת ליגנד. גידולי ריאה חיוביים למוטציה ב-EGFR אופייניים יותר בנשים ובחולים שאינם מעשנים. עם זאת, הם יכולים להופיע גם במעשנים".
אילו טיפולים היו מקובלים עד כה ב-NSCLC חיובי למוטציה ב-EGFR בקו ראשון ומה הן המגבלות שלהם?
"זה כעשור יש תרופות הפועלות באופן ספציפי כנגד הטירוזין קינאז שמופעל על ידי קולטן ה-EGFR. בשנים האחרונות נכנס לשימוש כטיפול קו ראשון מעכב טירוזין קינאז מדור שלישי בשם אוסימרטיניב (טגריסו). זוהי תרופה יעילה מאוד יחסית לטיפולים מוקדמים יותר עם שיעורי תגובה של כ-70% ושרידות ללא התקדמות מחלה של כ-19 חודשים בחולי NSCLC גרורתיים. השרידות החציונית של החולים תחת הטיפול עומדת על כשלוש שנים. עם זאת, ישנם חולים רבים אשר לא מגיבים לטיפול, מפתחים עמידות או מתים לפני שהם מספיקים לקבל טיפול בקו שני כך שיש צורך אמיתי באפשרויות טיפול נוספות בחולים אלה".
אילו טיפולים חדשים קיימים עבור NSCLC חיובי למוטציה ב-EGFR בקו ראשון?
"בשנתיים האחרונות נוספו עוד שתי אופציות טיפוליות לחולים. האפשרות הראשונה היא שילוב של אוסימרטיניב וכימותרפיה והאפשרות השנייה היא שילוב חדשני של אמיבנטמאב ולזרטיניב.
"לזרטיניב היא תרופה עם מנגנון פעולה דומה לזה של אוסימרטיניב. אמיבנטמאב הוא נוגדן בי-ספציפי חדשני עם מספר מנגנוני פעולה: לאמיבנטמאב יש דומיין משופר של Fc שדרכו הוא מתחבר לתאי פעולה (תאי נטורל קילר, מונוציטים ומאקרופאגים) שמביאים לפעילות מערכת החיסון המולדת על התא. בנוסף, הקישור של אמיבנטמאב ל-EGFR ו/או ל-MET מביאה לכך שהרצפטור הקשור לנוגדן נבלע על ידי קרום התא ומועבר לפירוק בליזוזום. כמו כן, התרופה מאפשרת חסימת ליגנד וכך עיכוב של ה-EGFR, מניעת הקישור לרצפטור שמוביל את התא לאפופטוזיס. הטיפול יכול להינתן תוך ורידית ותת עורית".
על בסיס אילו ממצאים מחקריים התרופה מאושרת לשימוש?
"מספר מחקרים בחנו את היעילות והבטיחות של אמיבנטמאב ולזרטיניב. במחקר הפאזה 3 MARIPOSA השתתפו חולים עם סרטן ריאה NSCLC גרורתי או מתקדם מקומית ללא טיפול קודם למחלה מתקדמת עם מוטציה באקסון 19 או מוטציות L858R וסטטוס תפקודי טוב. 1,074 משתתפי המחקר חולקו לשלוש זרועות טיפול: אוסימרטיניב, אמיבנטמאב עם לזרטיניב ולזרטיניב בלבד. התוצא העיקרי שנבדק היה שרידות ללא התקדמות מחלה (PFS) ותוצאים משניים כללו שרידות כוללת (OS) ותוצאי בטיחות.
"תוצאות המחקר הדגימו כי בקבוצת הטיפול המשולב לעומת קבוצת האוסימרטיניב היה שיפור ב-PFS וב-OS. PFS עמדה על כמעט 24 חודשים לעומת 16.6 חודשים וה-OS החציונית הושגה לאחר 37.8 חודשי מעקב בקבוצת הטיפול המשולב לעומת 36.7 חודשים בקבוצת האוסימרטיניב, שיפור מובהק סטטיסטית בתוחלת החיים עם HR=0.75. בתום שלוש שנות מעקב, 60% מהמשתתפים בקבוצת הטיפול המשולב היו בחיים לעומת 51% בקבוצת האוסימרטיניב.
"המשלב הראה יתרון גם מבחינת יעילות מוחית: מספר כפול של משתתפים בקבוצת הטיפול המשולב לעומת קבוצת האוסימרטיניב היו ללא התקדמות מחלה מוחית (36% לעומת 18%) ושיעור התגובה התוך מוחית היה ארוך יותר בקבוצה זו לעומת קבוצת האוסמרטיניב (35.7 חודשים לעומת 29.6 חודשים).
"בהיבט בטיחות, בקבוצת הטיפול המשולב היה שיעור גבוה יותר של חולים עם תופעות לוואי מדרגה 3 ומעלה לעומת קבוצת המונותרפיה (75% מול 43%) ושיעור גבוה יותר של הפסקת טיפול כתוצאה מרעילותו (35% לעומת 14%). עם זאת, למרות ששיעור גבוה יותר של חולים הפסיקו את הטיפול בקבוצת הטיפול המשולב עדיין נצפו יתרונות שרידות בקבוצה זו".
כיצד מתמודדים עם תופעות הלוואי של הטיפול עם אמיבנטמאב ולזרטיניב?
"בהמשך למחקר ה-MARIPOSA ומחקר נוסף, מחקר ה-PALOMA3, למדנו כי כאשר נותנים את הטיפול תת עורית, פרופיל תופעות הלוואי שפיר יותר וזוהי דרך המתן המועדפת מבחינתנו. בנוסף, אנו משתמשים בפרוטוקולים מוגדרים של טיפול תומך על מנת להפחית את תופעות הלוואי השכיחות - טיפול אנטיביוטי מניעתי למניעת פריחות, אנטיהיסטמינים וסטרואידים למניעת תגובות אלרגיות ונוגדי קרישה למניעת אירועי טרומבואמבוליזם".
אילו חולים ירוויחו לדעתך מהטיפול עם אמיבנטמאב ולזרטיניב?
"מאחר שהטיפול המשולב הוא פוטנטי יותר, אני נוטה לבחור הטיפול המשולב בחולים עם מאפייני סיכון גבוה כדוגמת קו-מוטציות, גרורות מוחיות ומוטציות באקסון 21. לעומת זאת, בחולים שבריריים עם ריבוי תחלואה נלווית ייתכן שנעדיף מונותרפיה עם אוסימרטיניב".
האם יש לך ניסיון במתן הטיפול המשולב?
"השתתפנו במחקרי ה-MARIPOSA וה-PALOMA והטיפול גם ניתן לחולים עם ביטוחים פרטיים. הניסיון שלנו עם הטיפול הוא טוב. אמנם בשל מעקב קצר יחסית עוד לא ראינו יתרון שרידות כוללת ברור אבל ראינו תגובות מוחיות מרשימות. כמו כן, לאחר החודשיים הראשונים של הטיפול ובעזרת הפרוטוקולים המניעתיים שלנו אנו מצליחים להשתלט על תופעות הלוואי בצורה טובה.
"לסיכום, אני סבורה כי הכנסת הטיפול לסל התרופות תטיב מאוד עם אוכלוסיית חולים קשה זו הזקוקה לטיפולים יעילים ביותר בקו ראשון. טיפול עם אמיבנטמאב ולזרטיניב מהווה אפשרות טיפולית מבטיחה בחולי NSCLC עם מוטציה ב-EGFR ובפרט בחולים עם מאפייני סיכון גבוה".
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות